A pesar de la disponibilidad de alrededor de 30 medicamentos anticrisis aprobados (MAC) que ofrecen un control sintomático de la epilepsia, aproximadamente un tercio de las personas con epilepsia continúan teniendo crisis incluso cuando usan combinaciones de MACs a sus dosis máximas toleradas. Esta condición, conocida como epilepsia resistente a los medicamentos, puede surgir de novo o puede ocurrir después de un período de respuesta adecuada a los medicamentos con un patrón de fluctuaciones en el control de las crisis.
El índice terapéutico de la mayoría de los MAC administrados sistémicamente es relativamente estrecho, dificultando encontrar la dosis óptima que sea tanto efectiva como tolerable. La actuación de los MAC suele dirigirse a los canales neuronales, a los receptores y transportadores de neurotransmisores y a las enzimas metabólicas para así modular la hiperexcitabilidad neuronal que provoca a las crisis. Sin embargo, con la administración sistémica, los MAC también se distribuyen a las regiones cerebrales fuera de la red epiléptica, donde pueden afectar negativamente la neurotransmisión fisiológica de zonas sanas, lo que lleva a efectos secundarios no deseados. Esta falta de un equilibrio óptimo entre el control de las crisis y la tolerabilidad de los medicamentos hace que muchos pacientes abandonen el tratamiento.
En un artículo publicado en la revista Brain, los investigadores utilizaron un modelo animal (murino) de crisis focales para testar la hipótesis de que la administración local de un MAC en la región donde se origina la actividad epiléptica permitiría lograr el control de las crisis con una dosis de fármaco más baja que la requerida con la administración sistémica.
Utilizaron dos MACs con actividad de amplio espectro bien caracterizada en modelos preclínicos: fenobarbital (un modulador del principal receptor inhibidor, el GABAA) y valproato (que tiene múltiples efectos por los que protege contra las crisis, aún poco definidos). Administraron cada medicamento en dos dosis diferentes a ratones epilépticos, ya sea sistémicamente (intraperitonealmente) o utilizando un sistema de administración de fármacos microinvasivo implantable (MINI) que permite la infusión del fármaco directamente en el hipocampo, el área de la que se originan las crisis focales en este modelo animal. Evaluaron el efecto anticrisis de los medicamentos mediante el monitoreo de EEG, y evaluaron los efectos secundarios mediante las pruebas establecidas de función motora de los animales.
Los resultados mostraron que se requerían dosis más bajas de fenobarbital para reducir las crisis cuando se administraba directamente al cerebro en lugar de sistémicamente, mientras que se requerían dosis similares de valproato para reducir las convulsiones con ambas vías de administración. En general, la administración local de medicamentos también resultó en un control de crisis más duradero, excepto con la dosis baja de valproato. Esto sugiere una farmacocinética más favorable de la inyección intracerebral también puede afectar el metabolismo de los fármacos así administrados, ya que las enzimas del citocromo P450, que están involucradas en el metabolismo del MAC en el hígado, también están presentes en las neuronas, la glia y las células endoteliales vasculares en el cerebro. Las pruebas conductuales revelaron serias alteraciones en la coordinación motora y el comportamiento locomotor después de la administración sistémica, pero no después de la administración intracerebral del fármaco. Esto apoya la idea de que la administración local de medicamentos restringe los efectos de los medicamentos a la zona de infusión, preservando las regiones cerebrales asociadas con las funciones motoras, como la corteza motora y el cerebelo.
En resumen, este estudio proporciona evidencia de prueba de principio de que la administración directa de los MAC en la zona de origen de las crisis puede reducir las crisis mientras se evitan los efectos adversos asociados con la administración sistémica de medicamentos. Esta evidencia preclínica plantea la posibilidad de tratar la epilepsia resistente a los medicamentos con menos efectos adversos. Sin embargo, la naturaleza invasiva de esta intervención limitaría en principio su uso a pacientes adecuados para la extirpación quirúrgica de la región de origen de las crisis, como alternativa a la ablación tisular. Otro problema es que en un entorno clínico, la infusión crónica será necesaria para mantener el control de las convulsiones. Se podría usar una microbomba para proporcionar un sistema de circuito cerrado para la administración de medicamentos bajo demanda. Por lo tanto, futuros estudios preclínicos deberán examinar si la administración prolongada de medicamentos locales pudiera provocar a daño tisular, que no se observase después de inyecciones agudas, o efectos de tolerancia del efecto con la reducción de la eficiencia terapéutica. Los eventos adversos deberán ser monitoreados para que no ocurran durante la administración crónica de medicamentos, y se deberán realizar pruebas de comportamiento adicionales, como medidas de rendimiento cognitivo. Esto es particularmente importante si se va a administrar un MAC al hipocampo, que tiene un papel fundamental en el aprendizaje y la memoria. Se debe comparar la administración local frente a la sistémica para MACs utilizados más habitualmente en la clínica valorando su farmacocinética local para optimizar los regímenes terapéuticos. Finalmente, aunque alrededor del 60% de las personas con epilepsia experimentan crisis focales, también se deben usar modelos animales de crisis secundariamente generalizadas para determinar si la administración local de medicamentos afecta la generalización de las convulsiones. Los dispositivos implantables ya están en uso en personas con epilepsia, por ejemplo para la neuroestimulación y para la estereoencefalografía para la evaluación prequirúrgica de las redes convulsivas. Por lo tanto, existe una vía existente para optimizar la colocación y el funcionamiento de los implantes neuronales para la perfusión local de fármacos. En última instancia, este enfoque puede permitir que se logre una reducción clínicamente significativa de las convulsiones en personas que no han respondido a terapias menos invasivas.
Para saber más:
Jackson et al, Intracerebral delivery of antiseizure medications by microinvasive neural implants, Brain, 2024; awae282, https://doi.org/10.1093/brain/awae282
