A pesar de la alta tasa de éxito en el control farmacológico de las crisis, sigue sin haber tratamiento adecuado hasta en un 30% de los pacientes. Los fármacos tradicionales comparten un rango limitado de actuación sobre canales y receptores iónicos, que los hace ineficaces en caso de epilepsias farmacoresistentes e incapaces de proporcionar tratamientos modificadores o moduladores de la epilepsia, es decir, que además de controlar las crisis, sean capaces de controlar el proceso que las genera.

De ahí, la necesidad de encontrar nuevas estrategias de descubrimiento de medicamentos en la epilepsia. 

El auge de las vacunas de ARNm para contrarrestar la pandemia de COVID-19 ha provocado un mayor interés en explorar el potencial de las terapias basadas en ARN como posible tratamiento de múltiples enfermedades neurológicas. Las terapias basadas en ARN tienen, teóricamente,  varias ventajas en comparación con los fármacos tradicionales. Los medicamentos de ARN se podrían diseñar para modular vías o circuitos completos, especialmente afectados en una enfermedad y se podrían adaptar para corregir mutaciones genéticas que causan diversas encefalopatías epilépticas de desarrollo infantil. Además, los medicamentos de ARN irían dirigidos al cerebro directamente y se administrarían a través de inyecciones intratecales, directamente en el espacio subaracnoideo en el líquido que envuelve el sistema nervioso, evitando así la barrera hematoencefálica (que dificulta el paso de muchos fármacos absorbidos por vía oral o intravenosa) y asegurando niveles adecuados de medicamentos en las áreas cerebrales relevantes para la enfermedad. Por lo tanto, las terapias de ARN tendrían el potencial de ofrecer tratamientos modificadores de la enfermedad. 

Las terapias de ARN pueden dirigirse hacia los ARN no codificantes, como los microARN, los ARN largos no codificantes (ARNnc) y los ARN circulares, o hacia los ARN mensajeros. Los primeros son prometedores en las epilepsias esporádicas y no genéticas, ya que la interferencia con los ARNnc permite la modulación de vías enteras de la enfermedad, mientras que los ARN mensajeros parecen más prometedores en las epilepsias infantiles monogénicas.

Además, también se podrían diseñar estrategias para afectar las comorbilidades más frecuentes. 

Los miRNA son la clase ARNnc más estudiada en la epilepsia, los medicamentos dirigidos a los miRNA tienen el potencial de modular redes y vías biológicas completas a través de la regulación de la expresión de múltiples proteínas diana. Además, son muy conservados entre las distintas especies, lo que hace que el diseño de medicamentos y el desarrollo a partir de modelos animales sean más simples que con otros fármacos. El mi-R134 ha demostrado propiedades anticonvulsivos y antiepileptogénicas en varios modelos animales de epilepsia.

Varios medicamentos de ARN ya han avanzado en el desarrollo clínico de las epilepsias infantiles con el objetivo de corregir mutaciones de novo en diferentes canales de sodio dependientes de voltaje, como en los casos del síndrome de Dravet. 

En conjunto, la medicina basada en el ARN plantea grandes expectativas para ampliar la gama de dianas farmacológicas en la epilepsia y lograr un nuevo tipo de enfoque terapéutico que controle a las personas con epilepsia que siguen teniendo crisis a pesar de los fármacos tradicionales.

Para saber más:

Hansen SN, et al. RNA therapeutics for epilepsy: An emerging modality for drug discovery. Epilepsia. 2023 Sep 13. doi: 10.1111/epi.17772. Epub ahead of print. PMID: 37703096.