Los medicamentos para tratar las crisis epilépticas se encuentran entre los fármacos con potencial teratogénico (que pueden dañar al feto durante su formación) más frecuentemente utilizados en mujeres en edad de ser madres. No sólo se utilizan para controlar las crisis epilépticas, sino también otros trastornos como el dolor neuropático, migrañas y trastornos psiquiátricos. En muchas de estas mujeres su uso es imprescindible. Aunque todos los fármacos para tratar la epilepsia son potencialmente teratogénicos, el riesgo y la gravedad de sus efectos difieren marcadamente entre ellos. Sus efectos teratogénicos dependen del fármaco en cuestión y también de la dosis y de un genotipo especialmente susceptible. Por ejemplo, si una mujer que toma valproato tiene un hijo con malformaciones congénitas, hay un alto riesgo de que su segundo hijo también se vea afectado si no se cambia de fármaco.
Los efectos teratogénicos de los fármacos se reconocieron por primera vez en la década de 1960 después de que la tragedia de la talidomida alertara sobre ellos. El riesgo de espina bífida como resultado de la exposición fetal al valproato se reconoció a principios de la década de 1980, pero sus riesgos con respecto a los resultados adversos del neurodesarrollo (trastornos del espectro autista y déficit de atención) hasta bien entrados los años 2000. Los riesgos teratogénicos anatómicos y conductuales asociados con el valproato son mayores que para otros antiepilépticos. El riesgo general de malformaciones congénitas mayores después la exposición prenatal al valproato es del 10 %, siendo aún mayor a dosis más altas y superior al 25 % en dosis superiores a 1450 mg/día. Valproato también tiene el mayor riesgo de provocar trastornos del neurodesarrollo en los niños, incluido un riesgo de discapacidad intelectual dependiente de la dosis, así como un mayor riesgo de trastornos del espectro autista. Aún se desconocen mecanismos y genotipos susceptibles para la teratogenicidad de estos fármacos.
Recientemente un estudio publicado en la revista Brain, proporciona una explicación mecanicista para entender cómo se producen los adversos inducidos por el valproato en el neurodesarrollo.
Los autores evaluaron los efectos de la exposición gestacional al valproato en la expresión de diversos genes cerebrales relevantes en la formación del cerebro fetal utilizando un modelo de rata validado de teratogenicidad de valproato, demostrando cambios sustanciales en la expresión génica en el cerebro del feto. Los genes disminuidos por el valproato son precisamente los relacionados con el neurodesarrollo y la función sináptica (comunicación entre neuronas), y para la herencia de la inteligencia humana, la esquizofrenia y el trastorno bipolar. Por lo tanto, los resultados sugieren que la exposición fetal al valproato afecta negativamente a los cerebros en formación mediante la desregulación en la transcripción de genes relacionados con el neurodesarrollo. Sin embargo, los cambios en los genes relacionados con el trastorno del espectro autista no se observaron en este estudio a pesar de la asociación demostrada con el ácido valproico. Tampoco determinó este estudio que genotipos son más susceptibles de tener un mayor riesgo de este tipo de teratogenicidad.
Estos hallazgos son novedosos y proporcionan nuevas ideas sobre los mecanismos responsables de teratogénesis conductual inducida por valproato, y comienzan a revelar posibles vías subyacentes de la susceptibilidad genética a la teratogénesis. Dada la variabilidad de los resultados del neurodesarrollo en niños expuestos a dosis similares de valproato en el útero, será importante explorar los factores que podrían afectar la regulación a la baja de los genes relacionados con el neurodesarrollo y función sináptica. Mientras que se piensa que los efectos teratogénicos anatómicos reflejan la exposición del feto al fármaco en el primer trimestre, algunos estudios sugieren que los efectos teratogénicos conductuales podrían derivarse de la exposición del tercer trimestre.
Por tanto, existe una necesidad crítica de investigaciones adicionales visto el uso frecuente de estos fármacos y las posibles consecuencias de no entender completamente sus efectos teratogénicos.
Para saber más:
Feleke R, et al. Integrative genomics reveals pathogenic mediator of valproate-induced neurodevelopmental disability. Brain. 2022 Sep78:awac296. doi: 10.1093/brain/awac296. Epub ahead of print