Los tratamientos genéticos personalizados pueden ser la única esperanza para muchos pacientes y sus familias, que padecen enfermedades genéticamente determinadas devastadoras que progresan rápidamente y que causan discapacidad grave y, en muchos casos, incluso la muerte.

Miles de pacientes afectados con enfermedades genéticas raras, como el síndrome de Dravet, de Angelmann o de Lafora tienen su esperanza puesta en este tipo de tratamiento, en particular de una línea de medicamentos que contiene fragmentos de material genético hecho a medida para desactivar el gen mutado que causa los trastornos cerebrales de estos niños. Es lo que se conoce como oligonucleótidos antisentido. Los científicos imaginaron por primera vez este tipo de terapia a base de piezas de ADN o ARN hechos a medida diseñadas para corregir los errores genéticos en las células, en la década de 1960. Pero se han necesitado décadas para hacer versiones estables y efectivas de tales medicamentos. A diferencia de otras terapias genéticas más antiguas, que reemplazan a los genes defectuosos, los medicamentos antisentido pueden actuar como amortiguadores químicos, desactivando los genes mutados para que no puedan ser utilizados por las células.

En 2016, la FDA americana aprobó el primer medicamento antisentido exitoso, nusinersen, para tratar la atrofia muscular espinal, una enfermedad degenerativa muscular, aumentando las esperanzas de que este enfoque personalizado algún día pueda salvar miles de vidas. Sin embargo, este tipo de terapias experimentales tienen aún efectos secundarios graves que no son previsibles de antemano.

Este es el caso de una terapia de oligonucleótidos antisentido que se ha asociado al desarrollo de hidrocefalia (acúmulo de líquido en las cavidades del cerebro, aumentando la presión sobre el tejido cerebral), según ha sido reportado en la última reunión de la Asociación Neurológica Americana en Chicago y del que se ha hecho eco el New York Times.

Esta terapia génica fue llamada valeriasen en honor a la niña Valeria, afectada de encefalopatía epiléptica por alteración del gen KCNT1, que causa una forma rara y devastadora de epilepsia con docenas de convulsiones todos los días y gran retraso en el desarrollo. La mitad de los niños con su condición mueren a los 3 años. En septiembre de 2020 a los dos años, recibió esta terapia mejorando inicialmente, pero tras 11 meses se detectó hidrocefalia que forzó a retirar el medicamento, falleciendo en septiembre 2021.

Lucy, una segunda niña afecta con esta encefalopatía epiléptica KCNT fue tratada con este fármaco, en junio 2021, a los 2 años y medio. Sus convulsiones disminuyeron drásticamente; Pero a los pocos meses desarrolló síntomas que llevaron al diagnóstico de hidrocefalia, necesitando un dispositivo para drenar el líquido del cerebro y aliviar la presión teniendo que ser retirada del fármaco.

La hidrocefalia también se ha visto en pacientes que reciben otros tratamientos de oligonucleóticos antisentido para otras enfermedades neurodegenerativas, por lo que estos casos podrían apuntar a un problema intrínseco inesperado con este enfoque terapéutico.

Estos efectos secundarios graves inesperados suponen un serio revés en el desarrollo de la llamada medicina de precisión en la que tantas esperanzas tenemos. Nos ponen en guardia de que el conocimiento de este tipo de terapias, si bien muy esperanzador, sigue siendo muy limitado; su extrapolación desde animales de experimentación a humanos sigue siendo un gran reto, no exento de sorpresas a la hora de trasladar resultados de laboratorio a la clínica. También estos contratiempos nos recuerdan que la medicina en sí misma no es una ciencia precisa en sentido estricto, y nuestras decisiones deben estar guiadas por la humildad de reconocer que lo que ignoramos es mucho más extenso que lo que creemos alcanzar a comprender.

Para saber más:

https://2022.myana.org/program/sessions/neurogenetics-and-gene-therapy

https://www.nytimes.com/2022/10/26/health/gene-treatment-epilepsy-antisense-brain.html