La ganaxolona (GNX) pertenece a un nuevo grupo de esteroides neuroactivos llamados epalones que actúan como moduladores de los receptores GABAA extrasinápticos para mejorar el tono inhibidor GABAérgico. GNX es un análogo sintéticode la alopregnanolona y es un neuroesteroide que exhibe potentes efectos anticonvulsivos en modelos animales de epilepsia.

Estos primeros estudios indicaron una eficacia clínica leve contra las convulsiones y los datos de algunos ensayos ni siquiera llegaron a ser publicados, por lo que su eficacia en la práctica clínica estaba aún en entredicho.

Recientemente se ha publicado en la revista Lancet Neurology, un estudio multinacional de fase 3 en niños y adultos jóvenes de 2 a 21 años con encefalopatía CDKL5. Se trata de una enfermedad genética con herencia dominante ligada al cromosoma X que ocurre en alrededor de 1/50.000 nacidos vivos con una fuerte predominancia femenina de hasta 12 a 1. Inicialmente se catalogaba como una variante del síndrome de Rett. Este trastorno incluye, además de una epilepsia muy difícil de controlar, discapacidad intelectual severa, con trastorno del habla, las funciones motoras, la visión, el sueño y la función gastrointestinal. Las crisis generalmente comienzan durante los primeros 3 meses de vida e incluso en recién nacidos. Los tipos más comunes son las convulsiones tónico-clónicas generalizadas, las crisis tónicas y los espasmos epilépticos.

Los estudios previos con otros fármacos como corticosteroides, vigabatrina, ácido valproico, fenitoína, felbamato, carbamazepina, clonazepam, oxcarbazepina y lacosamida informaron no solo una reducción inicial de la frecuencia de convulsiones seguida de pérdida de eficacia, sino también de exacerbación de las convulsiones en algunos casos.

La inclusión en el estudio requería que se tuvieran 16 crisis convulsivas motoras mayores (incluyendo crisis convulsivas tónico-clónicas generalizadas o de inicio focal y crisis tónicas o atónicas con afectación bilateral por 28 días durante una línea de base de 8 semanas. Los sujetos podrían estar tomando hasta 4 fármacos al inicio del estudio, excepto ACTH y los corticosteroides. Un total de 100 pacientes fueron analizados, la mitad recibieron como tratamiento añadido la GNX y el resto placebo. Las tasas de respuesta del 50 % fueron del 24 % para GNX y del 10 % para placebo. Ningún paciente llegó a estar libre de crisis. Los efectos adversos más comunes (que se producen en al menos el 5 % de los pacientes que tomaron GNX y al menos el doble de la tasa con placebo) fueron somnolencia, pirexia (elevación de la temperatura corporal por encima de lo normal), hipersecreción salival y alergia estacional.

Este estudio ha conducido a la aprobación por parte de la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos de GNX para el tratamiento como fármaco “huérfano” de crisis epilépticas en pacientes de 2 años o más con encefalopatía CDKL5. La dosis aprobada es de un máximo de 21 mg/kg tres veces al día para pacientes que pesen 28 kg o menos.

La importancia de este estudio radica en que es una nueva posibilidad en el tratamiento de la epilepsia asociada a la encefalopatía CDKL5. Además, es el primer estudio importante que muestra que un esteroide neuroactivo es eficaz para el tratamiento de la epilepsia en humanos.

En este mismo mes, un artículo publicado en la revista Epilepsia muestra como la administración intravenosa de ganaxolona se ha mostrado eficaz para prevenir la necesidad de recurrir a la anestesia en un ensayo abierto de fase 2 para el tratamiento del estado epiléptico refractario (la mayoría no convulsivos) en 17 pacientes, respondiendo en una mediana de tiempo de tan solo 5 minutos. Hay estudios en camino para el uso de este fármaco en epilepsia asociada a esclerosis tuberosa.

Para saber más.

Knight EMP, et al. Safety and efficacy of ganaxolone in patients with CDKL5 deficiency disorder: results from the double-blind phase of a randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Neurol. 2022;21(5):417-427. doi: 10.1016/S1474-4422(22)00077-1. Erratum in: Lancet Neurol. 2022 Jul;21(7):e7.

Vaitkevicius H, et al. Intravenous ganaxolone for the treatment of refractory status epilepticus: Results from an open-label, dose-finding, phase 2 trial. Epilepsia. 2022 Sep;63(9):2381-2391. doi: 10.1111/epi.17343