El tratamiento de las mujeres con epilepsia durante el embarazo ha sufrido cambios profundos de concepto en los últimos años. Los hallazgos de los efectos adversos de los FAEs que antes tan solo se referían a malformaciones corporales tomaron otra dimensión tras la publicación en 2013 de los primeros resultados del Grupo de Estudio de Efectos del Neurodesarrollo de los Medicamentos Antiepilépticos (NEAD). Este consorcio publicó varios artículos demostrando el efecto negativo en las puntuaciones del coeficiente intelectual en los niños que habían sido expuestos durante el embarazo a monoterapia con valproato (con disminuciones entre 7 y 11 puntos a los 6 años) frente a los expuestos a otros FAEs, siendo el impacto dependiente de la dosis.
Estos resultados han llevado a un cambio sustancial en la prescripción de FAEs durante el embarazo, dejando el uso del ácido valproico muy restringido, limitado a casos muy puntuales en mujeres en edad fértil que no respondiesen a otros FAEs y disparando el uso de otros FAEs más seguros como la lamotrigina y el levetiracetam.
Con estos nuevos paradigmas de tratamiento, un nuevo estudio prospectivo continúa los hallazgos del NEAD, monitorizando los resultados maternos y del neurodesarrollo de la exposición intrauterina a fármacos antiepilépticos (MONEAD) con el seguimiento de un nuevo grupo de mujeres embarazadas con epilepsia y sus hijos. Mientras que el estudio inicial se centró principalmente en los resultados del niño, MONEAD también evalúa los resultados maternos e incluye una cohorte de control de mujeres sanas, sin epilepsia.
Recientemente se ha publicado en la revista JAMA Neurology el primer informe de este estudio con los primeros resultados de los estudios cognitivos de los niños que participan en este estudio. Los objetivos eran comparar el desarrollo cognitivo a los 2 años de edad entre los niños nacidos en mujeres con epilepsia y los nacidos de mujeres sanas y explorar las relaciones entre las habilidades cognitivas y los niveles plasmáticos de los FAES. La evaluación se basó en las escalas estandarizadas de Bayley para el desarrollo de bebés y niños pequeños (BSID-III). La puntuación de lenguaje se seleccionó como resultado principal porque los investigadores plantearon la hipótesis de que ciertos FAEs podrían estar asociados con el deterioro de las habilidades intelectuales verbales, según los hallazgos previos del estudio NEAD. La exposición a los FAEs se centró solo en el tercer trimestre, estudiando las concentraciones plasmáticas del fármaco como variable principal.
La buena noticia es que no se encontraron diferencias en el lenguaje ni en otros dominios cognitivos entre los niños expuestos a FAEs y los nacidos de madres sanas. La lactancia materna y la suplementación con ácido fólico tampoco afectaron significativamente el desarrollo intelectual de los bebés.
Los resultados son tranquilizadores y así se deben transmitir.
Sin embargo, los análisis más detallados de variables secundarias revelaron que los niveles máximos en sangre más altos de FAEs observados en el tercer trimestre se asociaron con puntuaciones más bajas para el dominio motor y dosis altas de FAEs afectaban las puntuaciones obtenidas en el dominio adaptativo general. Más específicamente, los niveles máximos más altos de levetiracetam se asociaron con puntuaciones más bajas en el dominio de la motricidad que podrían indicar un desarrollo motor más deficiente, Es decir, un nivel de levetiracetam materno en el tercer trimestre de 50 μg / ml frente a 10 μg / ml (1,25 y 0,25 el nivel máximo recomendado, respectivamente) predeciría una diferencia de 13 puntos en una puntuación que oscila entre 46 y 154 puntos. Sin embargo, para la mayoría de los niños expuestos, estas diferencias pueden no ser clínicamente significativas. Será la evaluación neuropsicológica planificada a los 6 años de edad la que sea más predictiva del funcionamiento de adolescentes y adultos.
Este primer estudio, por tanto, respalda la necesidad, a menudo debatida, de un control frecuente de las concentraciones de FAEs en el plasma materno antes y durante el embarazo y de obtener los niveles plasmáticos en estudios que evalúan el resultado de la exposición prenatal a los FAEs.
Varios motivos justifican esta práctica. En primer lugar, el embarazo puede aumentar la variabilidad farmacocinética intraindividual y entre sujetos. Un ejemplo es el cambio en el aclaramiento de lamotrigina a medida que avanza el embarazo, con un aumento de hasta 10 veces en el 77% de las mujeres. Por lo tanto, las concentraciones plasmáticas de FAEs son un parámetro más sensible que la dosis alcanzada, y correlacionar los resultados del lactante con los niveles de FAE puede permitir un ajuste de dosis más eficaz y seguro durante el embarazo, en particular para lamotrigina y levetiracetam. En segundo lugar, muchas moléculas pequeñas, incluidas lamotrigina y levetiracetam, difunden libremente a través de la placenta. Por lo tanto, para la mayoría de los FAEs, se puede suponer que las concentraciones plasmáticas de la madre se correlacionan con las de la sangre fetal. En tercer lugar, los niveles plasmáticos maternos podrían influir la función placentaria: en cultivos de células trofoblásticas, el levetiracetam regula a la baja de manera dependiente de la concentración la expresión de transportadores de compuestos que podrían afectar el desarrollo cognitivo del feto.
En este contexto, aún no sabemos a ciencia cierta si evitar los niveles pico o más elevados es mejor, es decir, si los resultados cognitivos adversos de la descendencia están relacionados con las concentraciones máximas de FAEs o con la carga total de fármacos.
La robustez del estudio radica en su diseño prospectivo, en la recopilación de datos exhaustiva y a largo plazo y el uso de niveles plasmáticos de FAEs y no solo dosis de fármacos.
Las limitaciones del estudio incluyen la falta de aleatorización en la adscripción de FAE y que el seguimiento intensivo y la selección de FAEs de este estudio no reflejan necesariamente los de las mujeres con epilepsia en la población general.
Además, los tamaños de la muestra son pequeños para FAEs distintos de lamotrigina y levetiracetam, que son los más extensamente usados. Por ello, la identificación de un resultado fetal adverso con levetiracetam refleja principalmente un número suficientemente grande de mujeres tratadas con levetiracetam y no necesariamente la seguridad de los otros FAEs.
Estaremos atentos a nuevas actualizaciones de este estudio.
Para saber más:
Meador, KJ, et al. Two-year-old cognitive outcomes in children of pregnant women with epilepsy in the maternal outcomes and neurodevelopmental effects of antiepileptic drugs study. JAMA Neurology. 2021;78:927-936. https://jamanetwork.com/journals/jamaneurology/article-abstract/2780605