Esta es la pregunta que se hicieron los autores del artículo publicado en la revista Brain. Estos investigadores llevaron a cabo un estudio sobre la incidencia y el espectro fenotípico (el que se expresa clínicamente) de las epilepsias más comunes causadas por el mal funcionamiento de un solo gen en niños jóvenes, con el objetivo de contribuir a un diagnóstico más rápido y permitir desarrollar terapias de precisión.

Se estima que la epilepsia afecta a 50-65 millones de individuos en el mundo entero. Las mayores incidencias (460 por cada 100.000) se dan en niños menores de 5 años y mayores de 65 e incluso en los sistemas sanitarios con numerosos recursos, no se alcanza el control de las crisis hasta en 1/3 de los pacientes.

La epilepsia en la infancia temprana se asocia con altas tasas de resistencia a los fármacos y comorbilidades cognitivas, motoras y de comportamiento. Las comorbilidades pueden ser atribuibles tanto a la causa subyacente como a los efectos negativos de actividad epiléptica no controlada. Algunas epilepsias de causa monogénica, como el síndrome de Dravet, son un claro ejemplo. Conocer la epidemiología de las epilepsias monogénicas puede ayudar a dirigir los recursos, acelerar el diagnóstico y promover el desarrollo de terapias dirigidas de precisión, que simultáneamente mejorarían el control de convulsiones y las comorbilidades asociadas.

En el estudio, 333 niños con diagnóstico de epilepsia, episodio de status epilepticus (a)febril, o convulsiones epilépticas (a)febriles fueron testados genéticamente para 104 genes relacionados con epilepsia y observados durante los 3 años que duró el estudio, de 2014 a 2017. Para el 24% de los niños se llegó a un diagnóstico, y el 84% de los diagnósticos se encuentran en los 10 genes más frecuentemente implicados. Las epilepsias monogénicas más frecuentes se deben a alteraciones en PRRT2, SCN1A, KCNQ2 y SLC2A1.

 

PRRT2 y crisis infantiles autolimitadas

Las crisis suelen comenzar alrededor de los 7 meses, y los investigadores observaron que el pronóstico suele ser bueno: en la última revisión ningún paciente había desarrollado resistencia a fármacos y todos habían estado libres de crisis durante más de 6 meses. Esto sugiere que el control de las crisis y la trayectoria de desarrollo pueden mejorar a medida que el niño crece. Los fármacos que otros estudios han identificado como efectivos en estos casos son carbamazepina, levetiracetam y valproato de sodio.

 

SCN1A, síndrome de Dravet y crisis febriles (plus)

Las alteraciones en SCN1A están asociadas con síndrome de Dravet. Similar a los pacientes con mutaciones en PRRT2, la edad media de manifestación es a los 6,5 meses. Sin embargo los pacientes con alteración de SCN1A tienden a presentar crisis febriles (en el estudio, la proporción de pacientes con crisis febriles y afebriles era de 50%-50%) y status epilépticos. Existe un espectro de severidad de esta enfermedad, la mayoría (en este estudio 86%) desarrollan epilepsia resistente a medicamentos y sufren estancamiento o declive cognitivo, otros tienen principalmente convulsiones febriles y no tienen problemas cognitivos.

 

KCNQ2, crisis familiares neonatales autolimitadas y encefalopatía epiléptica infantil del desarrollo de inicio temprano.

Las convulsiones asociadas con variantes de KCNQ2 suelen presentarse alrededor de los 7 días de edad. A este gen se asocian dos fenotipos diferentes: convulsiones familiares neonatales autolimitadas y encefalopatía epiléptica y del desarrollo de inicio neonatal severa. Sin embargo, en este estudio concluyeron que la mayoría de estos pacientes presentaban una manifestación moderada de la enfermedad.

 

SLC2A1 o deficiencia de Glut1: crisis generalizadas con ataxia

SLC2A1 codifica para el transportador de glucosa Glut1 de la barrera hematoencefálica. La edad media de manifestación es a los 12 meses. A diferencia de los demás pacientes, en los que es más común que se den crisis focales, los afectados por alteración de SLC2A1 tienden a presentar crisis generalizadas. Crisis de comienzo en la infancia temprana suelen coexistir con otras manifestaciones clínicas como retraso en el desarrollo, corea, distonía y microcefalia. Las crisis más frecuentes en los pacientes con alteraciones en SLC2A1 son de tipo tónico clónicas generalizadas, y la mayoría presentan una ataxia leve al caminar. De forma minoritaria, las mutaciones en SLC2A1 también están asociadas con epilepsia de ausencia de inicio temprano y epilepsia con crisis mioclónicas atónicas 12% y 5% de los casos respectivamente). La dieta cetogénica, que cuenta con un alto contenido en grasas y bajo contenido en carbohidratos, es muy efectiva para los pacientes con deficiencia de Glut1, y cuanto antes se empieza con ella mejores son los resultados. Al final de este estudio, los 7 pacientes participantes estaban libres de crisis, y con cognición normal o levemente afectada.

 

Este estudio arroja nueva luz sobre la incidencia de las epilepsias monogénicas más frecuentes, y reporta una incidencia mínima colectiva de 1/2000 nacimientos vivos, indicando que son más frecuentes de lo que se pensaba previamente. Muchas de las mutaciones encontradas son mutaciones dominantes que han surgido de manera espontánea. Más del 80% de los diagnósticos de este estudio se concentran en 7 genes y el 80% de los diagnósticos realizados abría una opción potencial de tratamiento. Por ejemplo, el diagnóstico temprano de deficiencia de Glut1 y la implementación de la dieta cetogénica puede tener gran impacto en comorbilidades motoras y del desarrollo y en el control de las crisis. Y en el caso de las epilepsias relacionadas con SCN1A los fármacos que afectan a los canales de sodio están contraindicadas y se asocian con peores resultados.

Además de para el propio paciente, algunos beneficios adicionales de los test genéticos tempranos incluye proveer información para el asesoramiento genético y dar respuesta a las familias afectadas. Además, la aplicación de los test genéticos de alto rendimiento podría permitir ahorrar significativamente por cada diagnóstico, ya que no haría falta recurrir a pruebas metabólicas y de neuroimagen costosas e invasivas.

Conocer las principales alteraciones genéticas causantes de epilepsia permite invertir en nuevas opciones terapéuticas específicas. Entre ellas, en un futuro es posible que la terapia génica, que actualmente se está investigando en roedores y primates, sea una opción.

Para saber más:

Symonds, J. D., et al. (2019). «Incidence and phenotypes of childhood-onset genetic epilepsies: a prospective population-based national cohort.» Brain 142(8): 2303-2318. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31302675