Se estima que los factores genéticos desempeñan un papel en hasta el 70-80% de los casos, ya sea como mutaciones de un solo gen en epilepsias monogénicas raras, o como múltiples factores de riesgo genético en las epilepsias más comunes, incluidas las epilepsias genéticas generalizadas y focales. Los dos últimos grupos representan > 90% de todos los casos. Si bien las epilepsias de inicio temprano, incluidas las encefalopatías epilépticas y del desarrollo, comprenden un grupo genéticamente heterogéneo de trastornos monogénicos raros causados principalmente por variantes de novo, este no es el caso en las epilepsias más comunes.
Se cree que estas epilepsias son rasgos complejos con un origen poligénico, lo que significa que es probable que el componente genético surja del efecto combinado de la interacción de muchas variantes de riesgo comunes, cada una con un efecto limitado y añadido.
Un reciente estudio publicado en la prestigiosa revista Brain, sugiere que parte del este riesgo genético se puede predecir analizando múltiples variantes genéticas comunes.
Los investigadores han podido cuantificar la carga genética en pacientes con epilepsia focal y generalizada. Para ello han utilizado la información proveniente de un estudio de asociación de genoma completo (GWAS, por sus siglas en inglés) realizado por el Consorcio de Epilepsias Complejas de la Liga Internacional contra la Epilepsia (ILAE).
El objetivo de este tipo de estudios es asociar ciertas variaciones genéticas con enfermedades. Para conseguirlo se analizan muchos genomas de personas diferentes y se comparan para encontrar las variantes asociadas a una enfermedad. Una vez que se han identificado los marcadores genéticos, ayudan a entender mejor el papel de los genes en el desarrollo de la enfermedad. También se pueden utilizar para predecir el riesgo de tener una determinada enfermedad, y desarrollar estrategias de prevención y tratamiento.
De toda la información obtenida en este estudio, se obtienen múltiples genes que se asocian a la enfermedad. A estos genes se les asigna un valor, en función de parámetros como su heredabilidad y el grado de efecto que tienen en el desarrollo de la enfermedad. Teniendo todos estos factores en cuenta, se calculan las puntuaciones de riesgo poligénico (PRS por sus siglas en inglés). Las puntuaciones de riesgo poligénico podrían ayudar a identificar pacientes con un mayor riesgo de formas comunes de epilepsia. Además, los investigadores encontraron que los PRS permitían distinguir entre epilepsia focal y generalizada.
Las puntuaciones de riesgo poligénico para epilepsia generalizada permitieron explicar una mayor proporción de la epilepsia generalizada en comparación con la focal (~ 2.8% versus 0.5%), lo que demuestra que los pacientes con epilepsia generalizada tienen mayor carga de variantes de riesgo comunes. Curiosamente, el PRS de las epilepsias generalizadas también explicó más variación fenotípica en la epilepsia focal (> 1.7%) que viceversa (<0.2%). Esto podría indicar que las epilepsias focales tienen un componente genético significativamente menor que las epilepsias generalizadas.
Los autores han demostrado que es posible medir una carga variante poligénica común para la epilepsia, y que la carga se distribuye de manera diferente entre pacientes con epilepsia y controles, así como entre los distintos subtipos de epilepsia. El estudio proporciona el primer paso hacia un posible uso clínico de las puntuaciones de riesgo poligénico en la estimación del riesgo genético general de epilepsia de un individuo, lo que en el futuro puede ayudar en el diagnóstico temprano, el diagnóstico diferencial y los enfoques de tratamiento personalizados.
Aunque con las estimaciones presentadas, hasta un 13,5% de todos los casos se podrían identificar correctamente como individuos con epilepsia, con una confianza del 95%, aún es la fiabilidad de este test insuficiente para la práctica clínica en la actualidad y es de crucial importancia enfatizar que este predictor genético debe combinarse con observaciones clínicas, ya que parece poco probable que el puntaje de riesgo poligénico solo pueda proporcionar suficiente sensibilidad para predecir un caso de epilepsia «verdadero».
No obstante, este estudio abre la posibilidad de que los test genéticos puedan tener una aplicación clínica muy importante en la próxima década, y que este tipo de evaluaciones podrían convertirse en biomarcadores rutinarios en clínica para testar el riesgo de epilepsia. No obstante, el objetivo no es que funcione como una herramienta de cribado de la población, sino como apoyo a la toma decisiones clínicas. Un caso concreto especialmente relevante es en la toma de decisiones tras una primera crisis, donde un predictor genético podría ser útil para identificar individuos con epilepsia versus aquellos que han tenido una única crisis no recurrente. También permitiría obtener más claridad para distinguir entre epilepsia focal y generalizada para poder iniciar el tratamiento correcto con mayor seguridad.
Es importante mencionar que una de las limitaciones de este estudios de asociación de genoma completo es que los valores predictivos pierden validez cuando se aplica a una población diferente de la que se han obtenido los datos iniciales.
Para saber más:
1.- Leu C, et al. Polygenic burden in focal and generalized epilepsies. Brain. 2019;142:3473–3481.
https://academic.oup.com/brain/article/142/11/3473/5585821
2.- Hansen TF. The first step towards personalized risk prediction for common epilepsies. Brain. 2019; 142; 3316–3324.
https://academic.oup.com/brain/article-abstract/142/11/3316/5609498
