Normalmente las variaciones en el metabolismo de los fármacos se atribuyen a diferencias en las enzimas hepáticas que se especializan en la desintoxicación de las sustancias ingeridas. Tales enzimas pueden metabolizar los fármacos extensamente, con consecuencias que incluyen la reducción o eliminación de la potencia del fármaco o haciéndolos tóxicos. Entender cómo una determinada persona responderá a un medicamento dado es muy importante en el desarrollo de los planes de tratamiento. Nuestro conocimiento del destino de los fármacos en el organismo es todavía incompleto y rudimentario, a pesar de una larga historia de estudios en este área.
Como la mayoría de los medicamentos orales se absorben en nuestro intestino, ¿podría ser que una de las principales razones por las que las personas pueden reaccionar de manera tan diferente ante los mismos medicamentos resida en la multitud de microorganismos que allí viven?
Un reciente estudio publicado en la prestigiosa revista Nature aporta numerosos datos para pensar que estos microorganismos pueden jugar un papel mucho más relevante de lo pensado hasta ahora.
Los investigadores analizaron 271 medicamentos diferentes incubándolos junto con 76 tipos diferentes de bacterias de las que se encuentran habitualmente en el intestino humano.
Los resultados fueron sorprendentes. De los 271 fármacos testados, casi dos tercios de ellos acababan desapareciendo, metabolizadas por al menos una de las especies y cepas bacterianas que eligieron. Cada cepa bacteriana probada metabolizaba entre 11 y 95 de los fármacos administrados.
Zimmermann y sus colegas analizaron los productos de los 176 fármacos metabolizados utilizando la espectrometría de masas. Esto reveló que 868 nuevas moléculas se derivan de estos medicamentos originales. Los números indican que más de un metabolito puede ser producido a partir del metabolismo de algunos fármacos por bacterias intestinales. Dado que los autores probaron un panel ampliamente representativo de fármacos, el alcance de estos resultados es fascinante, ya que plantea la posibilidad de que la mayoría de las drogas sean extensamente modificados por la microbiota (el conjunto de microorganismos de nuestra flora intestinal).
Este metabolismo de los fármacos a nivel intestinal puede tener efectos muy relevantes sobre su eficacia o incluso ser tan intenso que puedan dejar de ser efectivas por completo. Los investigadores decidieron identificar qué genes en estas bacterias podrían ser responsables de esta metabolización. El equipo de investigadores tomó el genoma de una bacteria que metabolizaba hasta 46 fármacos e insertaron trozos relevantes de este material genético en una bacteria que previamente no tenía ningún efecto. Si la bacteria modificada podía metabolizar un medicamento, entonces la pieza de ADN insertada era la responsable.
Se pudieron identificar un total de 30 productos genéticos del microbioma que metabolizaron colectivamente 20 fármacos diferentes.
Pero, claro, ver cosas en una placa de Petri de cultivo en el laboratorio es una cosa, pero verlas en organismos complejos es otra, por lo que los investigadores decidieron estudiar estos hallazgos en animales. Utilizaron los nuevos datos sobre el conocimiento de los genes que destruyen los fármacos para fabricar cepas de bacterias que pudieran metabolizar los fármacos y otras que no podrían. Insertaron cada una de estas cepas en ratones que previamente no tenían microbios intestinales y luego les dio a los ratones los medicamentos.
Encontraron que el medicamento llega al intestino inferior donde viven la mayoría de las bacterias y también encontramos que los genes que probamos también metabolizaron el medicamento en el ratón.
La prueba en ratones utilizó cepas bacterianas únicas. Pero todos los humanos tenemos cócteles únicos de microorganismos en nuestras entrañas. Con todos esos microbios interactuando, ¿esto también podría estar sucediendo en humanos?
Para aclarar este punto, los investigadores buscaron signos de metabolismo de fármacos en muestras fecales de una variedad de personas sanas.
Y lo que encontraron es que, en primer lugar, hay una gran diferencia entre las comunidades microbianas de diferentes individuos. Algunas comunidades, microbianas metabolizaron ciertos medicamentos muy rápidamente, mientras que otras eran muy lentas o incluso incapaces de metabolizar un medicamento dado.
Realmente se trata de un estudio fascinante, por lo completo que es, utilizando muchos métodos diferentes desde el laboratorio hasta los humanos para poder establecer mejor esta relación causal entre la forma en que las bacterias están metabolizando estos fármacos y su efecto.
Comprender mejor esta acción de los microbios intestinales en las respuestas a los medicamentos puede abrir interesantes nuevas posibilidades terapéuticas al modificar nuestros microbios intestinales con el objetivo de aumentar la respuesta insuficiente de determinados fármacos en determinadas personas.
A diferencia de nuestro genoma humano, el microbioma intestinal humano se puede modificar a través de la dieta, el uso de antibióticos, probióticos o el trasplante de microbioma fecal, modificando las funciones metabólicas de esa comunidad intestinal sobre nuestros medicamentos.
Para saber más:
- Zimmermann M, et al . Mapping human microbiome drug metabolism by gut bacteria and their genes. Nature. Epub 2019 Jun 3.
http://www.nature.com/articles/s41586-019-1291-3
- Lewis K & Strandwitz P. Microbes make metabolic mischief by targeting drugs. Nature. 2019;61:250–252.
