Los niños nacidos con mutaciones en el gen que codifica la proteína dinamina1 (DNM1) situada en el cromosoma 9 típicamente desarrollan retraso cognitivo y epilepsia refractaria, con eficacia limitada de fármacos antiepilépticos.
La proteína DNM1 es un componente clave en el reciclaje de las vesículas sinápticas y el transporte de neurotransmisores. Las mutaciones en el gen DNM1 producen una proteína anormal, que afecta la endocitosis de vesículas sinápticas.
Aunque las mutaciones en otros genes que se conocen que causan epilepsia, como SCN2A, SCN8A o STXBP1 resultan en un abanico amplio de trastornos, incluyendo epilepsias moderadas y severas e incluso espectros autistas, la mayoría de los pacientes con encefalopatía DNM1 tienen una encefalopatía epiléptica y del desarrollo relativamente homogénea. Poder caracterizar este trastorno desde su mecanismo inicial, como una enfermedad que afecta escisión de la fisión vesicular, que causa una encefalopatía epiléptica refractaria ayudará a formar la base para el desarrollo de terapias dirigidas.
Sus características clínicas han sido recientemente caracterizadas en un estudio con 21 pacientes publicado en la revista Neurology.
Todos los pacientes presentan discapacidad intelectual severa o profunda e hipotonía muscular, y el 75% de los pacientes tiene epilepsia refractaria caracterizada por espasmos infantiles y que frecuentemente evoluciona a síndrome de Lennox-Gastaut. De hecho, variantes patogénicas de DNM1 son responsables de hasta el 2% de pacientes con espasmos infantiles o síndrome de Lennox-Gastaut, y en estudios genéticos a gran escala, las mutaciones de novo en DNM1 han sido identificadas en pacientes con epilepsias infantiles severas. La homogeneidad relativa de pacientes con mutaciones DNM1 es muy llamativa y puede ser una indicación para llevar a cabo tests genéticos especiales.
Un tercio de ellos compartían la misma mutación p.Arg237Trp, que ahora es una de las variantes más recurrentes en encefalopatías epilépticas identificadas hasta la fecha. Su efecto negativo dominante hace que sea una diana potencialmente útil para desarrollar aplicaciones terapéuticas.
Si bien la dieta cetogénica y el tratamiento con benzodiacepinas dio buenos resultados en algunos pacientes, la mayoría desarrolló una epilepsia refractaria al tratamiento que continúa hasta la edad adulta. Esto contrasta con otras epilepsias genéticas, como las encefalopatías SCN2A, KCNQ2 y STXBP1, en las que algunos pacientes muestran una fase de remisión a pesar de las consecuencias en el desarrollo a largo plazo. Sin embargo, durante el curso inicial de epilepsia, pacientes con causas genéticas variadas pueden tener presentaciones clínicas similares.
Cada vez más, las mutaciones en genes que codifican para proteínas de vesículas sinápticas, como DNM1, STXBP1, STX1B y SNAP25, se establecen como causantes de trastornos neurológicos del desarrollo, incluyendo epilepsias (ver el post previo de STXBP1). En concreto, refuerza la noción de que un reciclaje de vesículas alterado podría ser un causante de epilepsia.
Caracterizar la encefalopatía DNM1 como una condición única que lleva a una encefalopatía epiléptica refractaria ayudará a formar la base para el desarrollo de terapias dirigidas.
Para saber más:
Spiczak von S, et al. DNM1 encephalopathy: A new disease of vesicle fission. Neurology. Lippincott Williams & Wilkins; 2017;89:385–394. http://www.neurology.org/lookup/doi/10.1212/WNL.0000000000004152
