Las encefalopatías epilépticas del neurodesarrollo que afectan gravemente a la población infantil se definen por crisis epilépticas de múltiples tipos y, en la mayor parte de los casos, refractarias al tratamiento con fármacos y un impacto severo en el neurodesarrollo con desaceleración o regresión de las funciones cognitivas alcanzadas que se correlaciona con abundantes anomalías epileptiformes en el EEG. Estas encefalopatías incluyen una amplia gama de síndromes epilépticos, que pueden evolucionar de uno a otro, como el síndrome de West y su evolución a síndrome de Lennox Gastaut.

La identificación de la causa final de este grupo tan grave de encefalopatías epilépticas ha avanzado notablemente en los últimos 20 años gracias a los avances en la genética, y cada vez permite en más ocasiones conseguir tanto un diagnóstico del síndrome epiléptico como de su enfermedad genética ya que, ambas facetas del diagnóstico tienen implicaciones para el manejo clínico. El diagnóstico de enfermedad genética informa la selección de medicamentos anticonvulsivos, el reconocimiento de comorbilidades y el asesoramiento genético y de pronóstico. El diagnóstico del síndrome de epilepsia también influye en las opciones de tratamiento y la duración del tratamiento, ayuda al reconocimiento temprano de los tipos de convulsiones y los desencadenantes, y puede definir el pronóstico. Ninguno de estos diagnósticos es adecuado por sí solo porque la mayoría de los genes tienen un espectro de presentaciones de epilepsia, por lo que comprender el espectro fenotípico de cada gen es clave para brindar un asesoramiento médico personalizado.

El número de genes asociado a estas epilepsias ha aumentado exponencialmente (actualmente más de 400 genes) con ello el desafío enorme de encontrar terapias individualizadas dirigidas para cada anomalía genética.

Los estudios de secuenciación del exoma identifican la variante patogénica causante en alrededor del 50% de los pacientes. ¿Cuál es el siguiente paso para tratar de encontrar la causa de su trastorno severo en el 50% restante?

Una alternativa, explorada en un reciente artículo publicado en la revista Neurology, explora el rendimiento diagnóstico de la secuenciación masiva del genoma completo en cada paciente y sus progenitores (en trío) en 30 pacientes que habían tenido estudios genéticos más limitados no concluyentes.

Su tasa de diagnóstico molecular fue del 73%. Este rendimiento es sorprendentemente más alto que el estudio anterior realizado hace solo 3 años de secuenciación del genoma en 197 pacientes que resolvió el 32%. Sin embargo, hay que señalar que ambos estudios solo incluyen casos no resueltos, por lo que no brindan una información epidemiológica precisa. Este aumento del rendimiento diagnóstico se debe a las mejoras en las técnicas genéticas que consiguieron detectar variantes estructurales complejas, no detectadas por la secuenciación previa.

La secuenciación completa del genoma implica secuenciar unos 3000 millones de pares de bases, para encontrar variantes patogénicas que no están presentes en la población general. Es una tarea enorme, ya que el desafío es determinar cuál de los 4 millones de variantes identificadas es causante del fenotipo de la enfermedad.

El aumento del acceso a la secuenciación de próxima generación en muchas regiones del mundo ha cambiado el panorama del diagnóstico. Muchas familias están accediendo ahora a esta modalidad diagnóstica, incluso en pacientes adultos, siendo su impacto cada vez más relevante en el manejo clínico de los pacientes, aunque los ideales de tratamiento personalizado aún no han conseguido cristalizarse adecuadamente.

Para saber más:

Palmer, E. E., et al. (2021). «Diagnostic Yield of Whole Genome Sequencing After Nondiagnostic Exome Sequencing or Gene Panel in Developmental and Epileptic Encephalopathies.» Neurology 96(13): e1770-e1782.

https://n.neurology.org/content/96/13/e1770

 

¿Vale la pena realizar pruebas genéticas en adultos con epilepsia y discapacidad intelectual?