Especialmente en momentos como los que vivimos en que nos acorrala la Naturaleza en forma de amenaza invisible viral, nos volvemos a la ciencia en busca de avances y respuestas que nos permitan luchar contra estos peligros.

Nos gusta pensar que el progreso en el campo de la medicina se logra a través de desarrollos racionales y científicos. Aunque muchas veces es así, no es siempre el caso. Muchos avances significativos en el campo de la medicina se han basado en el mero azar y en la pura fortuna, como queda ejemplificado en el descubrimiento de la penicilina por Alexander Fleming en 1928. Este es solo uno de los muchos ejemplos de medicamentos que se descubrieron por pura casualidad, por ejemplo, cuando se descubre que los medicamentos son eficaces contra algo completamente diferente a lo que estaban destinados. De hecho, esto ha sido una de las más fructíferas maneras de encontrar tratamientos adecuados. Un ejemplo clásico es la sidefilina, la viagra, destinada originalmente a tratar la hipertensión y la angina de pecho. Esperemos que la solución para la COVID-19 también la tengamos en algún fármaco que está hoy por hoy destinado a otras cosas.

Este es también el caso de la epileptología y sus tratamientos. Muchos de nuestros fármacos antiepilépticos de uso más frecuente y exitoso fueron descubiertos por azar, entre ellas varios antiepilépticos. Por contra, muchos de los fármacos diseñados en base a lo que pensábamos, como sus mecanismos de actuación, fracasaron en cumplir las promesas que predicaban.

En sucesivas series de breves artículos repasaremos la historia de muchos de estos fármacos y cómo llegaron a existir y tener aplicación. En esta ocasión trataremos del ácido valproico (Depakine).

Los usos del valproato como fármaco antiepiléptico y como agente estabilizador del ánimo se encuentran entre los ejemplos más citados de descubrimientos fortuitos de fármacos. En 1881, el químico estadounidense Beverly Burton sintetizó el ácido valproico como disolvente orgánico. Nada menos que pasados más de 80 años de su uso como disolvente, se reconoció su uso clínico como fármaco antiepiléptico.

En 1963, Georg Carraz, del laboratorio Berthier en Grenoble, Francia, intentó examinar la actividad antiepiléptica de los compuestos de base de hierbas de kelina, que utilizaban valproato como disolvente, y descubrió que todas las sustancias que probó tenían propiedades antiepilépticas. Reconociendo la necesidad de ejecutar un control apropiado, luego probó el disolvente utilizado para estas soluciones de hierbas de kelina y descubrió que también era efectivo para controlar las convulsiones, lo que lo llevó a deducir que las propiedades antiepilépticas estaban en el disolvente mismo. Poco después, Carraz desarrolló valpromida, que se pensaba que era más lipofílica y, por lo tanto, tenía una mayor penetración en el Sistema Nervioso Central (SNC) que el valproato. Colaboró ​​con un psiquiatra, Sergio Boreselli, quien lo usó en ensayos en pacientes con epilepsia y descubrió que el agente también estaba asociado con la estabilización del estado de ánimo.

El primer informe sobre el efecto antiepiléptico del valproato de sodio se publicó en 1964. En 1967 fue aprobado en Francia para la epilepsia, y luego en los próximos años en otros países europeos (y en 1976 en los EE. UU., si bien inicialmente solo para las crisis de ausencia). El valproato y la carbamazepina se han convertido desde entonces en los medicamentos más recetados en todo el mundo. El valproato es altamente efectivo en muchos tipos de epilepsia, y fue reconocido tempranamente como el fármaco de elección en la epilepsia generalizada idiopática o genéticamente determinada, pero también es un fármaco con efectos adversos significativos, en particular la teratogenicidad, como se puso de manifiesto muchos años después. Sus mecanismos de acción parecen ser múltiples y aún no han sido totalmente esclarecidos.

Para saber más:

1.-Shorvon S, Perucca E, Jerome Engel J. The Treatment of Epilepsy. John Wiley & Sons; 2015.

2.-Nakken KO, Brodtkorb E. Chance, serendipity and antiepileptic drugs. Tidsskr Nor Laegeforen 2017;137.

3.-Carraz G, Darbon M, Lebreton S, Beriel H. Proprietes pharmacodynamiques de l’acide n-dipropylacetique et de ses derives. Therapie 1964; 19: 469–75.

4.-Nisar, T., et al. (2019). «Serendipitous antiepileptics.» The Lancet Neurology 18(11): 995.