Las encefalopatÃas infantiles STXBP1 se caracterizan por un retraso en el desarrollo, discapacidad intelectual, y generalmente, epilepsia. Hay gran heterogeneidad clÃnica entre los pacientes que tienen una mutación en STXBP1, variando el grado de severidad en el retraso del desarrollo y la discapacidad intelectual, la respuesta a tratamiento antiepiléptico y las anomalÃas especificas del EEG y los trastornos del movimiento. Esta heterogeneidad clÃnica lleva a un rango de diagnósticos, incluyendo el sÃndrome de Ohtahara y West.
El gen STXBP1 codifica para la proteÃna presináptica MUNC18-1, que cumple una función esencial en la sinapsis (comunicación entre neuronas). La mayorÃa de las mutaciones asociadas a este gen se encuentran en heterocigosis. Esto significa que solo una de las dos copias del gen está alterada. Se piensa que el mecanismo de daño cerebral se debe a que la proteÃna mutante es menos estable, por lo que hay menor concentración de proteÃna en las células y esto conlleva a una menor transmisión sináptica, afectando difusamente la comunicación entre neuronas.
Sin embargo, investigadores holandeses han publicado recientemente en la revista Brain, los primeros dos casos de portadores de una mutación homocigota (en ambas copias del gen STXBP1), con ambas copias del gen alteradas, cuyos familiares heterocigotos son asintomáticos. Ambos casos fueron diagnosticados como sÃndrome de Lennox-Gastaut, y este sÃndrome parece asociarse a esta mutación especÃfica hasta la fecha tan sólo otros dos pacientes con STXBPI habÃan sido diagnosticados formalmente con este sÃndrome. Por lo tanto, la presencia de datos clÃnicos y en el EEG de sÃndrome de Lennox-Gastaut puede ser caracterÃstica para la variante (homocigota) L446F, para las mutaciones STXBP1 de ganancia de función y/o para las mutaciones recesivas.
Los datos experimentales parecen indicar que esta mutación no afecta tanto a la estabilidad de la proteÃna como las mutaciones heterocigotas previamente identificadas, pero sà que produce un incremento de la transmisión sináptica. La mayorÃa de mutaciones en genes presinápticos asociadas a enfermedades implican una pérdida de función, sin embargo en este caso, la función aumenta, lo que resulta muy llamativo.
Los datos sugieren que las mutaciones en STXBP1 pueden producir diferentes efectos celulares, incluso efectos opuestos, pero que resultan en un cuadro clÃnico general de encefalopatÃa con retraso en el desarrollo, discapacidad intelectual, trastornos del movimiento y epilepsia con gran variabilidad en las manifestaciones clÃnicas.
Una evaluación clÃnica en mayor profundidad, especialmente en tipos de crisis y anormalidades de EEG pueden ser útiles para la futura subclasificación de casos STXBP1 para desentrañar los diferentes mecanismos que llevan a las manifestaciones de esta enfermedad.
Para saber más:
Lammertse, H. C. A., et al. (2020). «Homozygous STXBP1 variant causes encephalopathy and gain-of-function in synaptic transmission.» Brain 143(2): 441-451. https://academic.oup.com/brain/article-pdf/143/2/441/32413857/awz391.pdf