Las encefalopatías infantiles STXBP1 se caracterizan por un retraso en el desarrollo, discapacidad intelectual, y generalmente, epilepsia. Hay gran heterogeneidad clínica entre los pacientes que tienen una mutación en STXBP1, variando el grado de severidad en el retraso del desarrollo y la discapacidad intelectual, la respuesta a tratamiento antiepiléptico y las anomalías especificas del EEG y los trastornos del movimiento. Esta heterogeneidad clínica lleva a un rango de diagnósticos, incluyendo el síndrome de Ohtahara y West.

El gen STXBP1 codifica para la proteína presináptica MUNC18-1, que cumple una función esencial en la sinapsis (comunicación entre neuronas). La mayoría de las mutaciones asociadas a este gen se encuentran en heterocigosis. Esto significa que solo una de las dos copias del gen está alterada. Se piensa que el mecanismo de daño cerebral se debe a que la proteína mutante es menos estable, por lo que hay menor concentración de proteína en las células y esto conlleva a una menor transmisión sináptica, afectando difusamente la comunicación entre neuronas.

Sin embargo, investigadores holandeses han publicado recientemente en la revista Brain, los primeros dos casos de portadores de una mutación homocigota (en ambas copias del gen STXBP1), con ambas copias del gen alteradas, cuyos familiares heterocigotos son asintomáticos. Ambos casos fueron diagnosticados como síndrome de Lennox-Gastaut, y este síndrome parece asociarse a esta mutación específica hasta la fecha tan sólo otros dos pacientes con STXBPI habían sido diagnosticados formalmente con este síndrome. Por lo tanto, la presencia de datos clínicos y en el EEG de síndrome de Lennox-Gastaut puede ser característica para la variante (homocigota) L446F, para las mutaciones STXBP1 de ganancia de función y/o para las mutaciones recesivas.

Los datos experimentales parecen indicar que esta mutación no afecta tanto a la estabilidad de la proteína como las mutaciones heterocigotas previamente identificadas, pero sí que produce un incremento de la transmisión sináptica. La mayoría de mutaciones en genes presinápticos asociadas a enfermedades implican una pérdida de función, sin embargo en este caso, la función aumenta, lo que resulta muy llamativo.

Los datos sugieren que las mutaciones en STXBP1 pueden producir diferentes efectos celulares, incluso efectos opuestos, pero que resultan en un cuadro clínico general de encefalopatía con retraso en el desarrollo, discapacidad intelectual, trastornos del movimiento y epilepsia con gran variabilidad en las manifestaciones clínicas.

Una evaluación clínica en mayor profundidad, especialmente en tipos de crisis y anormalidades de EEG pueden ser útiles para la futura subclasificación de casos STXBP1 para desentrañar los diferentes mecanismos que llevan a las manifestaciones de esta enfermedad.

Para saber más:

Lammertse, H. C. A., et al. (2020). «Homozygous STXBP1 variant causes encephalopathy and gain-of-function in synaptic transmission.» Brain 143(2): 441-451. https://academic.oup.com/brain/article-pdf/143/2/441/32413857/awz391.pdf

http://www.epilepsiamadrid.com/2017/07/15/encefalopatia-stxbp1-un-complejo-trastorno-del-desarrollo-neurologico-con-epilepsia-y-mucho-mas/

http://www.epilepsiamadrid.com/2019/05/12/el-diverso-espectro-clinico-de-las-epilepsias-relacionadas-con-el-gen-stx1b/