Los niños nacidos con mutaciones en el gen que codifica la proteÃna dinamina1 (DNM1) situada en el cromosoma 9 tÃpicamente desarrollan retraso cognitivo y epilepsia refractaria, con eficacia limitada de fármacos antiepilépticos.
La proteÃna DNM1 es un componente clave en el reciclaje de las vesÃculas sinápticas y el transporte de neurotransmisores. Las mutaciones en el gen DNM1 producen una proteÃna anormal, que afecta la endocitosis de vesÃculas sinápticas.
Aunque las mutaciones en otros genes que se conocen que causan epilepsia, como SCN2A, SCN8A o STXBP1 resultan en un abanico amplio de trastornos, incluyendo epilepsias moderadas y severas e incluso espectros autistas, la mayorÃa de los pacientes con encefalopatÃa DNM1 tienen una encefalopatÃa epiléptica y del desarrollo relativamente homogénea. Poder caracterizar este trastorno desde su mecanismo inicial, como una enfermedad que afecta escisión de la fisión vesicular, que causa una encefalopatÃa epiléptica refractaria ayudará a formar la base para el desarrollo de terapias dirigidas.
Sus caracterÃsticas clÃnicas han sido recientemente caracterizadas en un estudio con 21 pacientes publicado en la revista Neurology.
Todos los pacientes presentan discapacidad intelectual severa o profunda e hipotonÃa muscular, y el 75% de los pacientes tiene epilepsia refractaria caracterizada por espasmos infantiles y que frecuentemente evoluciona a sÃndrome de Lennox-Gastaut. De hecho, variantes patogénicas de DNM1 son responsables de hasta el 2% de pacientes con espasmos infantiles o sÃndrome de Lennox-Gastaut, y en estudios genéticos a gran escala, las mutaciones de novo en DNM1 han sido identificadas en pacientes con epilepsias infantiles severas. La homogeneidad relativa de pacientes con mutaciones DNM1 es muy llamativa y puede ser una indicación para llevar a cabo tests genéticos especiales.
Un tercio de ellos compartÃan la misma mutación p.Arg237Trp, que ahora es una de las variantes más recurrentes en encefalopatÃas epilépticas identificadas hasta la fecha. Su efecto negativo dominante hace que sea una diana potencialmente útil para desarrollar aplicaciones terapéuticas.
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Si bien la dieta cetogénica y el tratamiento con benzodiacepinas dio buenos resultados en algunos pacientes, la mayorÃa desarrolló una epilepsia refractaria al tratamiento que continúa hasta la edad adulta. Esto contrasta con otras epilepsias genéticas, como las encefalopatÃas SCN2A, KCNQ2 y STXBP1, en las que algunos pacientes muestran una fase de remisión a pesar de las consecuencias en el desarrollo a largo plazo. Sin embargo, durante el curso inicial de epilepsia, pacientes con causas genéticas variadas pueden tener presentaciones clÃnicas similares.
Cada vez más, las mutaciones en genes que codifican para proteÃnas de vesÃculas sinápticas, como DNM1, STXBP1, STX1B y SNAP25, se establecen como causantes de trastornos neurológicos del desarrollo, incluyendo epilepsias (ver el post previo de STXBP1). En concreto, refuerza la noción de que un reciclaje de vesÃculas alterado podrÃa ser un causante de epilepsia.
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Caracterizar la encefalopatÃa DNM1 como una condición única que lleva a una encefalopatÃa epiléptica refractaria ayudará a formar la base para el desarrollo de terapias dirigidas.
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Para saber más:
Spiczak von S, et al. DNM1 encephalopathy: A new disease of vesicle fission. Neurology. Lippincott Williams & Wilkins; 2017;89:385–394. http://www.neurology.org/lookup/doi/10.1212/WNL.0000000000004152